iPS誕生から直接変換の時代へ
2006年、皮膚などの体細胞からiPS細胞（人工多能性幹細胞）が樹立されたニュースは、再生医療に大きな衝撃をもたらしました。
自分自身の細胞をいったん幹細胞状態に戻し、そこから心筋や神経など、さまざまな臓器・組織の細胞へ分化できる道が開けたからです。
その後も「ES細胞（胚性幹細胞）」を含む幹細胞をベースとした技術が急速に進歩し、臓器オルガノイドや創薬スクリーニングへの応用が盛んに検討されてきました。
しかし、こうした技術の多くは基本的に「皮膚細胞などを一度は幹細胞状態に変化させる」必要があるため、腫瘍化のリスクや増殖制御の難しさ、さらには時間やコストの問題などがつきまといます。
また、いったんリセットされた幹細胞だと“年齢相応の細胞”としての特徴を失うため、たとえば高齢者特有の神経変性疾患を再現する際にうまくいかない場合もありました。
このような背景から近年脚光を浴び始めたのが、「幹細胞を経由しない直接リプログラミング」という考え方です。
もし皮膚線維芽細胞などを中間段階なしで神経細胞に変えることができれば、リスクの低減や効率の大幅向上、さらには細胞の“加齢状態”を保持したまま変換することが期待できます。
ただし、これまでの直接変換に挑んだ研究では、変換効率や細胞の成熟度にばらつきが目立ち、実用レベルで大量のニューロンを得るには未解決の課題が多いのも事実でした。
そこで今回研究者たちは、運動ニューロンの生成を担う複数の転写因子に着目し、その発現バランスや“細胞がどのタイミングで分裂するか”といった増殖履歴まで合わせて制御し、皮膚細胞を効率的かつ大量にニューロンへ直接変換する新手法を試みたのです。
調査に当たってはまず、皮膚の線維芽細胞に「運動ニューロンになるためのスイッチ」をまとめて組み込み、一気に“別モノの細胞”へ変えてしまおうという仕組みづくりが行われました。
具体的には、ベクター（遺伝子の運び屋）を使って複数の転写因子を一度に導入し、それだけでなく「いつ細胞に入れるか」「どの順番で並べるか」など、細かなタイミングと組み合わせを工夫しました。
なかでもユニークなのが、細胞が“ハイパー増殖”という短い時間で一気に分裂する状態をわざと利用した点です。
普通は細胞分裂が盛んなほど、入れたタンパク質（転写因子）が薄まってしまうように思うかもしれません。
ところが、増殖が活発な時期は細胞のDNA（染色体）が“開きやすく”なり、それだけ転写因子が働きやすいという現象がわかりました。
いわば「ドアが開いているうちに、神経に必要なスイッチを一気に入れてしまう」イメージです。
その結果、もともと皮膚だった細胞が一気に運動ニューロンの遺伝子プログラムへ切り替わるのです。
さらに、マウスだけでなくヒト成人の皮膚細胞でも同様のアプローチを試みた結果、幹細胞を介さずにニューロンへの変換を確認することに成功しています。
幹細胞をはさまないことで腫瘍化のリスクを相対的に抑えられると期待されるだけでなく、“細胞の年齢”をそのまま保ったままリプログラムできる可能性も示唆されており、今後の応用研究がいっそう注目されています。
おもしろいのは、この「増殖履歴のコントロール × 転写因子のまとめ投入」という組み合わせを突き詰めたことで、わずか2種類のベクターだけでも高い変換効率を実現できるようになったことです。
こうすることで、“ドアが開いているタイミング”に合わせて転写因子を効率よく送り込み、細胞内スイッチを同時にONにできます。
結果として、実験室スケールで従来よりも大幅に多くのニューロンを安定して作り出せる可能性が示されました。
