老化の「促進と逆転」の両方をマウスで制御することに成功！
これまで何十年にもわたり、老化の原因は主にDNAに蓄積していくダメージだと考えられていました。
この理論では、DNAは紫外線や活性酸素などのダメージ源のせいで時間の経過とともに劣化が進んで遺伝子が適切に機能しなくなり、その不具合の積み重ねが老化となって現れるとされています。
そして若返りを成功させるには、傷ついたDNAをいかにして修復するかが重要だと考えられていました。
しかし近年になって、この常識が揺らぐ発見が次々と行われました。
たとえば、人間やマウスを対象に行われた研究では、突然変異率の高さが必ずしも老化の速さと一致するわけではないことが示されています。
また老化した細胞を調べた研究では、多くの老化細胞には突然変異がほとんどみられなかったことが報告されています。
そこで新たに着目されるようになったのが、DNAやその周辺に存在するタンパク質（クロマチン）に行われる化学的修飾です。
化学的修飾を行う分子たちには、DNAを圧縮して保管状態にしたり、必要に応じて広く展開させるなど、DNAの物理的な状態の変化を行います。
圧縮されたて保管状態にある遺伝子は非活性状態になり、逆に展開した状態の遺伝子は活性化状態に変化します。
そのため化学的修飾にかかわる分子は、遺伝子活性のスイッチとして機能します。
このスイッチは、細胞の種類を決めるのに決定的な働きを担っています。
全ての細胞は同じDNAを持っていますが、化学的修飾によって特定の遺伝子がオン・オフになることで、神経細胞・筋肉細胞・皮膚細胞と、細胞たちは自分たちのアイデンティティーを確立することができるのです。
このような化学的修飾を介した制御は「エピジェネティクス」と呼ばれており、細胞のオペレーティングシステム（OS）として複数のプログラム（遺伝子）の制御を行っています。
では、老化はOS（化学的修飾）とプログラム（遺伝子）のどちらのエラーが原因なのでしょうか？
これまでの常識では、老化は主に「遺伝子の劣化」、すなわちプログラムの劣化が主な原因と考えられてきました。
しかしPCにとってより致命的なのはOSのエラーのはずです。
そこで今回、ハーバード大学の研究者たちは化学的修飾パターンの劣化が老化に与える影響について調べてみることにしました。
調査にあたっては、特定の薬剤の投与によってゲノムの20カ所でDNAを切断する遺伝子をマウスに組み込み、マウスのDNAに繰り返しの切断を行いました。
ただし切断される場所は遺伝子が書き込まれていない部分に限定されており、切断されたDNAの修復も即座に行える仕組みを整えました。
こうすることで遺伝子の変異を起こさず、マウスのDNAをただ繰り返し切断と修復するだけの仕組みが完成します。
もし老化が遺伝子の劣化によってのみ起こる現象ならば、この仕組みを組み込まれたマウスの老化速度は普通のマウスとたいして変わらないハズです。
しかし10カ月後になると、繰り返しDNAの切断を受けているマウスたちには白髪、筋力低下、記憶喪失など多くの老化に特徴的な症状が現われました。
研究者たちが老化速度を調べたところ、DNAの切断を受けているマウスたちは何もしていないマウスよりも50%早く老化が進んでいることが明らかになりました。
また化学的修飾にかかわる分子たちの位置を調べたところ、DNAの修復が行われる回数が増加するごとに位置のランダム化が進行して正しいスイッチとして機能しなくなっており、筋肉の細胞であるにもかかわらず神経細胞のタンパク質を生産するなど、細胞のアイデンティティーが失われていました。
細胞のアイデンティティーの喪失は老化細胞によくみられる症状として知られています。
これらの結果は、遺伝子が全く劣化していなくても、化学的修飾パターンが劣化するだけで老化が進行することを示します。
（※より専門的には老化はエピジェネティックのパターンの喪失によって引き起こされることが判明した）
研究者たちはDNAの修復が行われる際に化学的修飾が行われる位置がズレてしまうことが原因であると述べています。
では化学的修飾が行われる位置をリセットすることができれば、老いたマウスを若返らせることはできるのでしょうか？
山中因子は化学的修飾の位置をリセットして若返りを起こす
ランダム化してしまった化学的修飾の位置を戻せば、若返りが起こるのか？
謎を確かめるため研究者たちは無害化したウイルスの遺伝子に山中因子を組み込んでマウスに感染させ、マウスの細胞内部で山中因子を強制的に生産させてみました。
これまでの研究により、遺伝子操作によって山中因子を大人になってから生産するようになったマウスは、いくつかの老化症状が緩和されることが知られていたからです。
山中因子は皮膚細胞など体の細胞を万能性をもった幹細胞に変化させる効果がある4つの遺伝子「Oct3/4、Sox2、Klf4、C-Myc」であり、発見者となった京都大学の山中伸弥教授は2013年のノーベル賞を受賞しています。
（※今回の研究ではその山中因子のうちOct4、Sox2、Klf4の3つが使われました）
すると驚くべきことに、マウスの筋肉、腎臓、網膜などの組織でみられていた老化症状が逆転していることが判明します。
また若返りが起きたマウスで化学的修飾の位置を調べてみると、ランダム化していたのものが若いマウスにみられるパターンに移行していることが判明。
この結果は、DNA修復にともなって劣化した化学的修飾のパターンが、山中因子の存在によって若い状態に修復されていたことを示します。
通常、化学的修飾の位置のリセットは、胚の状態でしか起こりません。
しかし強制的に山中因子を発現させた結果、大人のマウスの細胞でも化学的修飾の位置のリセットがかかり、結果として若返りが起きていたのです。
（※年老いた両親から若い赤ちゃんがうまれてくるのは、胚の時期に行われる化学的修飾の位置がリセットされるからだと考えられています。またリセットによって新たに化学的修飾が行われる位置は遺伝子の内部にコード化されて存在していると考えられます）
研究者たちは、この発見によって動物の年齢を自由に前後させることが可能になっただけでなく、将来的には人間の若返りも可能になると述べています。
しかしそうなると気になるのが寿命です。
寿命が変わらなくてもずっと若々しい状態でいられるのは確かに大きなメリットとなりますが、本当に若返りを起こしているならば寿命も延びているハズです。
山中因子を投与されたマウスは平均余命が2倍になる
若返りによって寿命も延長されるのか？
「Rejuvenate Bio」社が行った2つ目の研究では、山中因子を使った寿命延長効果が検証されました。
調査にあたってはまず124週齢（2.4歳）の老齢マウスが用意され、1つ目の研究と同じく山中因子のうちのOct4、Sox2、Klf4の3つが無害なウイルスを使って投与されました。
マウスの平均寿命は2.5年ほどであるため、実験に使われたマウスたちはほぼ平均寿命に達していると言えるでしょう。
研究では山中因子がこの老齢マウスたちの残りの寿命を延長する効果があるかどうかが測定されました。
結果、対象群となったマウスたちの平均余命が9週間であったのに対し、山中因子を投与されたマウスたちの平均余命は18週間と約2倍に延長されていることが判明します。
またDNAの化学的修飾パターンを調べたところ、大きく変化していることも判明しました。
これまでの研究により、山中因子ががんを促進するという報告がいくつか得られています。
しかし同社が行った研究では、山中因子を与えられたマウスたちに明らかな悪影響はみられませんでした。
現在、ハーバード大学およびRejuvenate Bio社の研究チームはどちらも、臨床に向けた研究を進めているようです。
1つ目の研究を主導したハーバード大学のシンクレア氏は、老化を逆転させることができれば、心血管疾患・2型糖尿病・アルツハイマー病などの諸症状を同時に排除することが可能であると述べています。
シンクレア氏によれば、これら諸症状は現在別々の薬によって治療されているものの、どれも本質は老化症状が現れたものであるため、若返りを可能にする薬が開発されれば同時治療が可能になるとのこと。
もし近い将来、薬局で「若さ」を処方できるようになれば、人類の健康は大きく改善するでしょう。
